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“物质的奥秘”——未来科学大奖与北京大学联合学术报告会成功举办

20181115,“物质的奥秘”——未来科学大奖与北京大学联合学术报告会在北京大学化学与分子工程学院A204/206报告厅举行。2018年未来科学大奖物质科学奖得主,来自中国科学院上海有机化学研究所的马大为教授和来自四川大学的冯小明院士做了相关主题报告,美国Scripps研究所的余金权教授和北大化院有机化学研究所的席振峰院士作为特邀嘉宾出席了本次报告。同时有来自北京大学,清华大学,南开大学等高校的师生参与了本次报告会。新浪新闻等媒体对于此次报告会作了全程直播。

首先是马大为教授带来了题为“发展高效方法,提高合成价值”的主题报告:马大为教授首先讲述了现代化学研究的三个“新”目标:1、发现新规律;2、创造新物质;3、发展新过程。马大为教授认为,过程创新分为策略创新和方法创新,而发展新过程能够帮助我们更快速方便地合成新物质、降低原料试剂的成本、提高选择性和环境友好性、以及进行大规模的工业生产。

马大为教授以其课题组的两部分工作作为例子说明了过程创新在有机合成化学中的重要作用:第一部分是马大为团队关于功能分子全合成的研究成果,第二部分则是对于铜催化偶联反应的方法学研究:

马大为教授首先以两个全合成的例子来说明策略创新的意义。第一个例子是钩吻碱(Gelsemine Alkaloids),这是从植物断肠草中提取的一类生物碱,具有极强的神经毒性,但有发展为止痛药活性成分的潜力。传统的合成方法需要耗费 25 步或更多的合成步骤,而马大为教授团队巧妙运用一步频哪醇重排反应,可以高效的构筑钩吻碱类的骨架结构,通过这个中间体就可以方便地得到()-Gelsedilam, ()-Gelsenicine, ()-Gelsedine, and ()-GelsemoxonineJ. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 11608。第二个例子是抗癌药物 ET-743 的合成,这种药物目前采用生物发酵+半合成的方法制备。据介绍,马大为教授团队正在进行的关于ET-743 的合成研究,相比前人的路线大幅缩短,并且具有千克级反应的制备潜力。

之后马大为教授以其发展的高效铜催化Ullmann偶联反应来说明了过程创新的意义。偶联反应是药物化学“工具箱”中最重要的一类反应,其中C–X构筑反应更是其中关键内容之一。传统方法的偶联反应主要可以分为钯催化和铜催化两类,钯催化反应催化剂用量少、且可以使用芳基氯化物进行偶联,但其缺点是价格较为昂贵;而传统铜催化剂虽然价格低,但需要更高的催化剂载量,且无法发生以芳基氯化物为底物的偶联反应,原子经济性差。而马大为教授发展了一类十分高效的草酰二胺型配体(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942),可以高效地实现铜催化芳基C–X键形成反应,且可以用于芳基氯化物的偶联反应,还实现了芳基氯化物的直接氨基化(Org. Lett. 2015, 17, 5934)和羟基化(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 41, 13493)。这些发展无疑对于精细化工和药物分子的工业制备具有重大意义。

最后,马大为教授认为我们还需要更加高效的合成,而为了达到这一目的,有机化学还有很长的路要走。因此他鼓励各位在座的同学继续进行开创性的化学研究。

随后,来自四川大学的冯小明教授为大家带来了题目为“发展中的”手性双氮氧化物(Upgrading chiral N',N'-dioxide)”的主题报告。报告开头,冯小明教授幽默又自谦地说,自己是“稀里糊涂”地发展了手性双氮氧配体,引来了一片掌声。报告中,冯小明教授首先分析了手性合成与高选择性和高效率手性催化剂的重要性,随后介绍了自己开展研究的思路。冯小明教授注意到,许多成功的“privileged catalyst”Science, 2003, 299, 1691)都是能够与金属离子结合的含氮氧基团和刚性骨架的一类化合物;受到1998Nakajima课题组对非手性双氮氧配体研究的启发,冯小明教授从N-氧化联吡啶类化合物开始了研究,并且初期在Strecker反应中取得了较好的结果。之后,冯小明教授将sp3杂化的N引入催化剂中,并通过在催化体系中加入Ti离子与催化剂络合(Eur. J. Org. Chem., 2004, 129, 4657),构筑了双功能的催化体系(bifuctional catalytic system);将两个这样的分子通过合适的柔性链(linker)连接,则得到具有C2对称性的催化剂。该分子不仅自身可以作为有机催化剂,也可以与金属离子配位(In3+Sc3+,…),充当不对称配体(Acc. Chem. Res., 2011, 44, 574)。对催化剂的结构解析表明,该催化剂可以形成一种类似酶催化的“手性口袋”的结构,底物与金属离子结合从而进入“口袋”中进行不对称转化。除Strecker反应外,这种催化剂还具有催化多种反应的性能、包括诸多类型的环加成反应等。

接下来,冯小明教授向大家介绍了这一类氮氧催化剂的应用,最有代表性的例子之一就是Roskamp-Feng反应。传统的Roskamp反应(α-重氮酯与羰基化合物反应生成2-取代1,3-二羰基化合物)有化学选择性不佳、产物易消旋化等问题。而冯小明教授发明了一种C2手性双氮氧配体与Sc(OTf)3的组合,以及产物纯化时的“闪过滤”法,使催化剂用量大大减少、ee值和产率都有很大提高、底物适用性也极佳(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 8532);使用该催化剂的Roskamp反应因此被称为Roskamp-Feng反应。另外,冯小明教授在抗疟药物NITD609的合成中使用了一步双氮氧配体-金属催化剂催化的不对称Diels-Alder反应,一步构筑了产物中的螺环手性中心,最终高效高立体选择性地合成了NITD609Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 127, 11108)。在最近的一篇报道中,冯小明教授还利用双氮氧配体-金属催化剂,高效地全合成了天然抗HIV分子hyperolactone等(Nat. Commun. 2018, 9, 1968)。

最后,冯小明教授总结了该催化剂的优点:合成方便、性质稳定、条件温和、高效高产、底物兼容性好、所需负载量低、手性识别高效等。冯小明教授表示,他仍在继续探索,希望开发出第四代催化剂,赢得了听众热烈的掌声。


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从左至右:余金权,冯小明,马大为,席振峰

在二位教授的报告过后,特邀嘉宾余金权和席振峰教授邀请二位教授上台进入随后的环节,二位教授回答了余金权教授准备的多个关于科研和人生方面的问题,并且接受台下观众的自由提问。


供稿:王泽淳,蒋柘,艾宇旸

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