2025 年8 月29 日下午，美国艺术与科学院院士、普林斯顿大学化学系Edward and Virginia Taylor 教授Christopher J. Chang 受邀，在北京大学图书馆北配楼报告厅带来题为“The Elements of Life: Decoding How Metals Regulate Signaling, Behavior, and Disease”的高端学术讲座。本次讲座由北京大学合成与功能生物分子中心邀请，北京大学化学与分子工程学院化学生物学系、生物有机与分子工程教育部重点实验室、北京大学国际合作部联合主办，吸引了众多师生到场交流。

　　讲座伊始，Chang教授以“Chemistry is Music with Elements”为喻，生动引出金属元素对生命活动调控的重要作用。他强调，金属元素在DNA、蛋白质等生物大分子中广泛分布，一方面直接形成活性位点参与能量转换、物质合成等代谢过程，另一方面通过别构调节影响蛋白的构象与功能，参与信号的传递与调控。随后，Chang教授以铜元素为例展开了深入讨论。

　　新型化学探针是解析金属生物学机制的核心工具。自2006年起，Chang教授团队开发了CS1、CS3、CSR1、CCL-1、CF4等一系列荧光探针，从细胞到活体水平，实现了对功能性不稳定铜库的精确识别和表征，为揭示铜元素的生物学功能提供了关键技术支持。

　　首先，Chang教授以大脑作为第一个例子展开了讨论。大脑中含有高达 0.1-1 mM 浓度的过渡金属元素Cu、Fe，高金属含量和高氧利用的双重特性使大脑既依赖金属维持神经功能，又面临氧化应激的高风险，过多或过少的金属都可能诱发神经退行性疾病。为了阐明大脑中Cu库的分布变化，Chang教授团队利用小分子荧光探针CS3对神经元细胞中不稳定Cu库进行动态识别，发现神经活动会直接刺激Cu向突触等活性区域转移（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2011, 108, 5980）。在活体研究中，他们关注到Cu和铜转运体CTR1对睡眠-觉醒周期的调控作用，蓝核斑脑区CTR1和Cu的缺失会导致觉醒状态显著减少，为睡眠障碍的机制研究提供了新的维度（Nat. Chem. Biol., 2018, 14, 655; Mol. Cell, 2025, in press）。

　　为了实现更高空间分辨率的检测，Chang教授团队提出了基于活性的传感（Activity-Based Sensing）策略，设计了铜靶向的酰基咪唑荧光探针。当Cu作为Lewis酸与探针配位后，触发酰基咪唑与邻近的亲核残基发生共价反应，将报告基团共价标记在富铜区域，大幅减少了传统探针的扩散（J. Am. Chem. Soc.,2020, 142, 14993）。此外，基于硬软酸碱理论所设计的硬羧酸配体探针和软硫醚配体探针可实现对Cu (Ⅱ)和Cu (Ⅰ)的选择性成像，借此发现二者通过正交的摄取途径进入细胞，为解析铜的细胞转运机制提供了关键依据（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,2022, 119, e2202736119）。

　　除大脑之外，Chang教授团队还发现铜对肥胖、脂质代谢的重要调控作用。研究表明铜是脂肪分解的内源性调节剂，通过别构调节抑制磷酸二酯酶PDE3B的活性，进而抑制cAMP的水解，促进脂肪分解（Nat. Chem. Biol., 2016, 12, 586）。通过设计铜笼式荧光素-1（CCL-1）探针，在铜氧化下产生可用于生物发光的荧光素，实现对活体动物不稳定铜的高选择性、高灵敏度、组织特异性成像，将其应用于非酒精脂肪性肝病小鼠，揭示了肝脏铜缺乏症的发作及伴随的葡糖糖耐受不良、体重增加症状中的铜稳态蛋白的改变（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,2016, 113, 14219）。

　　最后，Chang教授讲解了过渡金属在细胞命运调控中扮演的重要角色。过渡金属稳态的失调将会引发与衰老、疾病密切相关的金属依赖性信号通路，例如铜死亡（Cuproptosis）、铁死亡（Ferroptosis）以及铜增生（Cuproplasia）、铁增生（Ferroplasia）。以铜与癌症的关联为例，利用针对Cu (Ⅰ/Ⅱ)和Cu (Ⅰ)的铜拉曼探针可实现细胞内不稳定Cu (Ⅱ)和Cu (Ⅰ)池变化的双重成像监测，发现肺腺癌细胞中抗氧化反应因子NRF2的失活导致了不稳定Cu(Ⅱ)的增加（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 33324）。为了系统地破译铜在癌症病因学中的作用，Chang教授团队开发了Copperycin-1探针，对美国国家癌症研究所（NCI）的NCI-60人类癌细胞系面板进行高通量筛选，揭示了不稳定铜基础水平升高的细胞类型，发现NRF2激活增强的细胞系具有更低水平的不稳定Cu (Ⅰ)，对铜螯合剂更敏感（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,2025, 122, e241281622），为癌症治疗与相关药物研发提供了新的思路与支持。

　　讲座尾声，Chang教授提出绘制“健康与疾病中金属元素的金属图谱（A Metalloatlas for Mapping Metals in Health and Disease）”的愿景，将整合解剖学-生物学-化学三个维度来理解金属分布、功能及生物分子相互作用，最终实现金属动态与疾病的关联，为疾病诊断和药物研发提供全景式的支持，而化学探针的发展将成为构建这一图谱的核心工具。Chang教授系统、全面的讲解使大家对金属生物学领域前沿有了更深入的认识。精彩的报告结束后，Chang教授和与会者进行了热烈的讨论，此次报告受到老师和同学们的高度好评。

　　Christopher J. Chang教授简介：

　　Christopher J. Chang, 美国艺术与科学院院士，普林斯顿大学Edward and Virginia Taylor教授。Christopher J. Chang 于1997年获得加州理工学院学士学位，2002年获得麻省理工学院博士学位，2002-2004年在麻省理工学院进行博士后研究，于2004年加入加州大学伯克利分校化学系任教，2024年加入普林斯顿大学化学系。Christopher J. Chang 教授是活性传感技术（activity-based sensing）的奠基人和开拓者，将活性传感技术发展成为可用于活体、实时、原位检测过渡金属、活性氧和一碳代谢物的通用检测平台，并在神经病变、癌症和代谢紊乱疾病中，揭示了金属和氧化还原信号的独特作用机制。

　　图文：闪晔，张宇萱

　　审核：牛林，杨四海