雷晓光课题组利用化学酶法策略实现手性环己烯骨架的高效多样性合成



取代的6元环骨架药物分子和活性天然产物常见的结构单元。近年来,对于手性环己烷的合成研究受到学术界和制药工业界的广泛关注。狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction,简称D-A反应)共轭双烯(二烯体)与取代烯烃(亲二烯体)之间发生的[4+2]环加成反应,是合成化学中构建六元环骨架最常用的方法之一,已经在天然产物全合成中得到了广泛运用。但传统的不对D-A反应立体选择性以及反应模块方面存在明显的不足,这极大的限制其在药物合成上的应用

 

鉴于酶催化往往具有高效绿色的特点,近年来对于D-A反应酶的挖掘和工程化改造受到广泛关注。北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组在此前的工作中,从桑树中发现了首例催化分子间endo exo选择性D-A反应的酶(MaDAs并对其催化机理,底物范围进行了深入研究,为进一步对该家族的酶工程改造奠定了基础Gao et al, Nature Chemistry 2020, 12, 620Gao et al, Nature Catalysis 2021, 4, 1059

 

2022年11月16日,雷晓光课题组Diversity-oriented synthesis of cyclohexenes by combining enzymatic intermolecular Diels-Alder reactions and decarboxylative functionalizations”为题,Chem Catalysis上报道了针对D-A酶MaDA1的蛋白工程改造,通过将酶催化的D-A反应与金属催化脱羧官能团化反应巧妙结合利用生物催化与化学催化相辅相成和优势互补的特点,实现了环己烯骨架多样性导向、精准合成。该研究工作为结构多样的六元环骨架的合成提供了新的思路拓展催化的应用范围(图1)

 

图1. 化学酶法策略实现手性环己烯骨架的高效多样性合成

 

在该研究中,雷晓光课题组北京大学“博雅博士后王进博士为第一作者雷晓光教授以及雷晓光课题组特聘副研究员高磊博士为共同通讯作者。雷晓光课题组的博士研究生杨军郭念昕和丁琪在蛋白表达方面提供了帮助博士研究生柯瀚汤汝尧和本科生胡康德龙在底物合成和消旋体产物合成提供了帮助。该工作得到国家自然科学基金,国家科技部重点研究发展计划,北京市“卓越青年科学家计划”,北京分子科学国家研究中心,北大-清华生命科学联合中心等多个国家重大科研项目和研究机构的资助。雷晓光课题组所开展的化学酶法合成研究工作也得到了瑞士诺华制药公司的资助。

 

 

原文链接:Chem Catal., 2022, DOI: 10.1016/j.checat.2022.10.027

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