2023年6月9日，北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授课题组与美国斯克利普斯研究所余金权教授课题组在美国化学会旗舰期刊ACS Central Science上合作发表以“C–H Glycosylation of Native Carboxylic Acids: Discovery of Antidiabetic SGLT-2 Inhibitors”为标题的文章，报道了一种全新的羧基作为天然导向基团的苯乙酸型底物邻位C–H糖基化的方法，为C-糖苷类活性天然产物、药物分子的合成提供了新思路。

　　图1, 代表性的C-糖苷类化合物以及天然产物chrysomycin A, gilvocarcin V和polycarcin V的全合成

　　C-糖苷类结构单元广泛存在于活性天然产物、药物分子以及真核细胞蛋白糖基化修饰中，因其化学和代谢稳定性，在药物分子开发中表现出独特优势(图1a)。因此，如何高效地构建C-糖苷键是近年来有机合成方法以及天然产物合成中引起广泛兴趣的研究方向，其区域选择性以及立体选择性具有挑战性。

　　雷晓光课题组多年来持续关注着具有新颖生物活性的天然产物的高效全合成，并以全合成为基础来解决生物作用机制和天然药物开发等关键问题（Acc. Chem. Res.2020, 53, 2569）。C-芳基糖苷天然产物chrysomycin A对于多种多药耐药型结核杆菌都具有良好的抑制活性（MIC="0.4g/mL），引起了合成化学家的广泛兴趣。2020年，雷晓光课题组利用高效的连续C–H官能团化策略，首先快速构建好芳基母核，最后进行C-糖苷键的构建，仅通过10步化学转化就实现了复杂C-糖苷类天然产物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的克级全合成，与前人报道的18-30步的合成路线相比，其合成效率大大提高（图1b, ACS Cent. Sci.2020, 6, 928）。在探索中他们发现，在后期复杂芳基体系中进行C-糖苷键的构建是非常挑战的。高效、精确的C-糖基化方法仍需被开发出来以满足活性天然产物衍生物合成以及先导化合物的发现的需求。

　　受到雷晓光课题组利用C–H键官能团化反应构造复杂分子的工作（J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 11946）的启发，结合余金权课题组羧酸导向C–H官能团化的相关工作（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 11, 2134.），两个课题组共同提出了羧基作为天然导向基团导向的芳基C–H糖基化的构想。通过理性而充分的条件筛选与优化，他们发现利用糖的烯基硼酯作为合成砌块，可以在钯催化下高效实现苯乙酸底物邻位的C-糖基化反应。该方法以底物中存在的羧基作为天然导向基团，回避了额外导向基团的使用，直接实现了C-芳基糖苷化合物的构建，具有优越的步骤经济性和原子经济性（图2）。

　　之后他们利用发展的羧基导向的C−H糖基化反应，考察了芳基底物和糖基底物的适用范围，成功拓展了包含10 个复杂药物分子的超过60个底物，充分证明了该方法运用范围的广泛性与普适性。他们随后对得到的C-糖基化的产物进行了多样化的衍生。通过对反应条件的控制，C-芳基糖烯化合物能够被分别转化为不同立体构型的C-芳基葡萄糖苷，也能被高效转化为多种复杂的与天然产物或者药物分子相关的螺环或并环骨架，进一步揭示了该方法在合成应用中的巨大潜力。

　　通过对衍生化研究中得到的螺环结构进行修饰转化，他们成功合成了上市药物托格列净的类似物，活性测试表明该类似物依然具有明显的对治疗糖尿病关键靶点SGLT-2蛋白的抑制活性（IC50 = 436 ± 54 nM）。其总计6步的合成步骤远短于超过10步的经典路线，为相关小分子库的合成和靶标化合物的发现提供了新思路。同时，抗炎药物萘普生的C-糖基化衍生物也被大量合成出来，并发现相较于萘普生分子，C-糖基化的萘普生分子在小鼠的肝脏和肾脏中的富集程度大大增加，在相应器官中的清除速率也有所提高，证明了对药物分子进行C-糖基化修饰可以使药物的组织分布和药代动力学性质发生明显改变(图2)。

　　总之，雷晓光课题组与合作者基于羧基原位导向的C−H键活化策略，成功开发出一种以苯乙酸为底物的高效的、应用广泛的邻位C−H活化糖基化的方法，是对现有C-糖基化方法的有力补充。而后续多样的衍生化实验以及相关的生物活性测试证明了其可以作为天然产物以及药物分子合成的有力工具，为新药先导物的发现提供了新的物质支撑。

　　图2，羧酸作为天然导向基团促进的芳基C−H糖基化方法以及相关活性分子的合成

　　在本工作中，雷晓光课题组博士生王三山，陈恺骐为共同第一作者。雷晓光教授和余金权教授作为通讯作者共同指导了课题的完成。雷晓光课题组博士生郭富生，朱玟能，刘宸旳，董浩然在本课题中做出了重要贡献。该工作得到国家自然科学基金，国家科技部重点研究发展计划，北京市“卓越青年科学家计划”，北京分子科学国家研究中心等多个国家重大科研项目和研究机构的资助。

　　原文链接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00201