“分步”和“协同”是我们对于多步骤化学反应的分类，然而这两者在动力学上并没有绝对的分界。超出时间分辨率的多步反应通常会被简化为“协同”过程，而对于中间体的检出则成为判定“分步”过程的依据。对于经典的Diels-Alder加成反应，在教科书里其一步周环的协同反应过程已经广为人知。而该机理并非绝对，传统的方法难以检测到快速痕量的反应轨迹。而且，对分步与协同路径的有效调控存在巨大挑战。最近，北京大学化学与分子工程学院郭雪峰课题组、中科院化学研究所张德清课题组以及加利福尼亚大学洛杉矶分校Kendall N. Houk课题组合作发展了一种基于单分子器件平台的单分子电学检测及调控新方法和新技术，获得了证明单分子器件的明确实验证据，实现了在单分子水平上对于分步Diels-Alder反应动力学的研究与调控（图1）。
图1. 单分子器件的结构示意图
北京大学化学与分子工程学院郭雪峰课题组长期致力于单分子反应动力学机理的研究，与合作者一起揭示被系综平均掩盖的新机理和新现象。他们利用单分子器件观察到了单分子的立体电子效应（Nano Lett. 2017, 17, 856），光致异构化反应（Science 2016, 352, 1443；Nat. Commun. 2019, 10, 1450），亲核取代反应（Nano Lett. 2018, 18, 4156），亲核加成反应（Sci. Adv. 2018, 4, eaar2177）以及超分子弱相互作用（Sci. Adv. 2016, 2, e1601113；Nat. Commun. 2018, 9, 807；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22554），验证了该平台的可靠性。他们也在综述（Chem 2017, 3, 373；Nat. Rev. Phys. 2019, 1, 211；Acc. Chem. Res. 2020, 53, 159；Matter 2020, 2, 284）中展示了基于单分子器件的平台在单分子反应动力学和单分子生物物理等基础研究方面的广阔应用前景。
最近，他们进一步和合作者设计合成了以马来酰亚胺为功能中心的共轭分子，并在末端修饰上氨基，通过酰胺键将其连接在带有羰基官能团的石墨烯点电极之间，构建了稳定的单分子器件。通过自主研发的超高时空分辨率光电一体化检测系统，以电学与光学双模式的方法对单分子器件进行联合表征，首次提供了单分子器件成功构建的直接实验证据（图2）。由于电学监测有较高的时间分辨率，能够揭示电导与分子结构之间密切的构效关系，因此在化学反应进行的过程中通过实时、快速检测分子的电导变化可以实现分子在化学反应中结构变化以及所经过的反应路径的可视化。他们首先证明了公认的协同反应机制，并捕获到了在生成endo或exo构型的产物前会经过相应的关键中间体——电荷转移复合盐；然后通过单分子电学检测平台对精确时间轨迹和详细反应路径的记录，他们揭示了第二种分步（经过两性离子中间体）的加成反应新机制；最后通过偏压和温度，他们实现了对协同和分步Diels-Alder加成反应路径的调控（图3）。他们对这些结果进行仔细论证，结合实验和理论揭示了一种电场催化的Diels-Alder加成反应新机理：可施加较强的电场（~109 V/m），这使得分步反应中的关键中间体——仅加成一根键的两性离子中间体——的势能下降，大大增强了其稳定性（图3）。这种电场催化效应使得他们发现了系综实验上从未观测到的分步反应路径，突破了书本上人们的传统认知。他们也对这几种过程的热力学与动力学进行了细致的分析，从而建立了一种通过电场对中间体寿命以及化学反应路径调控的新方法。
图2. D-A反应机理与光电联用表征结果
图3. 协同和分步反应信号以及电场催化的效应
免标记的超高时空分辨率的单分子电学检测平台可用于对复杂环境中的化学反应进行直接精准测量，同时也可通过光电磁等外场对反应的机理进行调控，这些为揭示物质转化的本征规律和生命现象的内在原理提供了一种独特的新平台。该工作于1月20日以“Electric field–catalyzed single-molecule Diels-Alder reaction dynamics”为题在线发表在Science Advances杂志上（Sci. Adv. 2021, 7, eabf0689）。
该论文的共同第一作者分别是郭雪峰课题组的杨晨、张德清课题组的刘子桐和Kendall N. Houk课题组的李延伟。郭雪峰教授、张德清研究员和Kendall N. Houk教授为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金委、科技部和北京分子科学国家研究中心的联合资助。
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