多重耐药细菌，特别是“超级细菌”的出现及蔓延已成为威胁人类健康的全球性问题。阐明新的耐药机制和开发克服耐药性的新一代抗生素是当前学术界和制药工业界共同的迫切需求。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是医院内常见的感染病原菌，在免疫功能低下的病人中可导致高发病率和死亡率，世界卫生组织早已将其列为“critical priority pathogens”。铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性菌，其外膜通透性很低，能够有效阻碍药物分子进入到细胞内，对许多临床重要的抗生素（如氨苄西林、阿莫西林和万古霉素等）具有天然耐受性，因此是一类名副其实的“超级细菌”。

近日，雷晓光课题组在《Chemical Science》期刊上发表了题为“De novo synthesis, structural assignment and biological evaluation of pseudopaline, a metallophore produced by Pseudomonas aeruginosa”的研究论文，首次通过化学全合成以及天然产物分离获得了一类对于促进铜绿假单胞菌生长和耐药至关重要的天然产物分子pseudopaline，并且确定了pseudopaline相对和绝对立体构型。在此基础之上，雷晓光课题组初步探索了pseudopaline的生物活性，证明该分子是一类广谱的金属离子螯合剂，可以促进铜绿假单胞菌对二价金属离子的转运、吸收，从而促进该细菌生长和产生耐药性。最后，雷晓光课题组还合成了pseudopaline-荧光素的偶联体，证明了该偶联体可以被有效地转运进入铜绿假单胞菌，从而验证了利用该天然产物开发新一代抗生素、例如新型“特洛伊木马”类型的pseudopaline-抗生素偶联体，帮助克服耐药机制的可行性。

雷晓光课题组的博士生张健和博士后赵天湖博士、杨荣文博士为该论文的共同第一作者，雷晓光教授为通讯作者，瑞士罗氏制药公司创新药物研发主管沈宏博士为该研究工作提供了帮助。该工作得到国家自然科学基金（杰出青年基金、重点项目和创新群体项目）、科技部重点研发计划、973项目、北大-清华生命联合中心、以及瑞士罗氏制药公司早期创新药物研发项目的资助。杨荣文博士还得到了北大-清华生命联合中心优秀博士后计划的资助。目前雷晓光课题组正在与瑞士罗氏制药工作合作，积极推进后期新一代抗生素药物的开发。

原文链接: https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2019/SC/C9SC01405E