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伊成器

 

北京大学生命科学学院 研究员
北京大学合成与功能生物分子中心 研究员
北京大学-清华大学生命科学联合中心 PI

 

教育与研究背景


2014 - 至今,研究员(兼职),北京大学化学与分子工程学院
2013 -
至今,研究员,北京大学合成与功能生物分子中心
2012 -
至今,研究员,北京大学生命科学学院
2012 -
至今,研究员,北大清华生命联合中心
2010
2011,博士后,芝加哥大学生物化学与分子生物学系

 

研究方向


实验室致力于DNA/RNA修饰及去修饰的生物学通路、功能和机制研究。为了实现这一目标,我们综合运用包括化学生物学、表观遗传学、核酸化学、细胞生物学、生物化学、基因组学和结构生物学等多学科手段,旨在揭示核酸表观遗传修饰的新颖功能和调控机制。

1.      RNA修饰和表观转录组学

几十年的研究已经鉴定了100多种转录后修饰。研究人员之前认为,一旦RNA修饰产生,这些共价修饰都是稳定存在、不可逆转的。然而,最近关于6-甲基腺嘌呤(m6A)的一系列研究证明,RNA甲基化也是动态可逆的,并且在基因表达调控中起到重要作用。因此,“表观转录组学”也随之兴起。

除了m6A,转录组上还存在其它表观遗传修饰。我们课题组最近的研究发现,两种之前认为只在非编码RNA上存在的转录后修饰,即假尿嘧啶(Ψ)1-甲基腺嘌呤(m1A),也广泛存在于哺乳动物的mRNA当中。我们的研究表明这些转录后修饰在转录组中广泛存在,受多种外界刺激的动态调控,并且对于m1A来说,可以被潜在的“eraser”消码器蛋白去甲基化。然而,mRNAm1AΨ修饰的生物学功能还尚不清楚。我们希望利用课题组已经开发的新颖表观转录组测序技术,来阐释这些RNA修饰的功能和调控机制,从而在表观转录组学这个新兴起的学科中发现一片“新大陆”。

2. 依赖于TETTDGDNA主动去甲基化

    哺乳动物基因组主动去甲基化的新模式,包括了基于TET蛋白(ten-eleven translocation)对5-甲基胞嘧啶(5mC)进行氧化、并产生5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5-醛基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC),5fC5caC可在TDG糖基化酶的作用下完成去甲基化。除了作为DNA主动去甲基化的中间产物,这些5mC的氧化衍生物也具有生物学功能。近期证据表明5hmC作为一种稳定的表观遗传修饰,与很多生物学进程和多种疾病密切相关。5fC5caC5hmC的进一步氧化产物,在基因组的多个重要区域(例如启动子区与远端调控因子区)积累。我们实验室最近建立了一种全新的5fC全基因组测序技术(cyclization-enabled C-to-T transition of 5fCfC-CET),这是一种不依赖于亚硫酸氢盐测序的单碱基分辨率5fC测序方法。我们将继续建立精准灵敏的5mC氧化衍生物测序技术,尤其是能应用于单细胞测序和临床研究的技术,来解析这些DNA表观遗传修饰的生物学功能。

 

3.      DNA损伤修复及蛋白质-DNA相互作用

 

         DNA上的异常修饰可能会导致细胞毒性或基因组的不稳定。因此,基因组DNA一旦出现损伤就需要及时被修复。生物体在进化过程中,产生了一系列高效的DNA损伤修复机制;我们通过课题组掌握的一种新颖化学交联技术,对其中碱基切除修复和直接修复两种机制中进行研究。例如,我们最近发表的一项工作揭示了人类DNA糖基化酶NEIL1一种新颖的修复机制:即基于底物异构化的高效识别和修复机制。在这一研究方向中,我们通过整合化学合成、结构生物学、生物化学与生物物理学等多种技术,来研究修复蛋白与核酸的相互作用。

 

发表论文

 


1)       Zhu, C.X., Lu, L.N., Zhang, J., Yue, Z.W., Song, J.H., Zong, S., Liu, M.H., Stovicek, O., Gao, Y.Q., and Yi, C.Q.* (2016). Tautomerization-dependent recognition and excision of oxidation damage in base-excision DNA repair. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 113, 7792-7797.

2)       Li, X.Y., Xiong, X.S., Wang, K., Wang, L.X., Shu, X.T., Ma S.Q. and Yi, C.Q. * (2016). Transcriptome-wide mapping reveals reversible and dynamic N (1)-methyladenosine methylome. Nat. Chem. Biol., 12: 311-316.

3)       Li, X.Y., Ma, S.Q. and Yi, C.Q. * (2016). Pseudouridine: the fifth RNA nucleotide with renewed interests. Curr. Opin. Chem. Biol., 33, 108-116.

4)       Peng, J.Y., Xia, B. and Yi, C.Q. * (2016). Single-base resolution analysis of DNA epigenome via high-throughput sequencing. Sci. China Life Sci., 59, 219-226.

5)       Xia, B., Han, D.L., Lu, X.Y., Sun, Z.Z., Zhou, A.K., Yin, Q.Z., Zeng, H., Liu, M.H., Jiang, X., Xie, W., He, C. and Yi C.Q. * (2015). Bisulfite-free, base-resolution analysis of 5-formylcytosine at the genome scale. Nat. Methods, 12, 1047-1050.

6)       Li, X.Y., Zhu, P., Ma, S.Q., Song, J.H., Bai, J.Y., Sun, F.F. and Yi, C.Q. * (2015). Chemical pulldown reveals dynamic pseudouridylation of the mammalian transcriptome. Nat. Chem. Biol., 11, 592-597.

7)       Song, J.H., Zhu, C.X., Zhang, X., Wen, X., Liu, L.L., Peng, J.Y., Guo, H.W. and Yi, C.Q. * (2015). Biochemical and structural insights into the mechanism of DNA recognition by Arabidopsis ETHYLENE INSENSITIVE3. PLoS One, 10, e0137439.

8)       Li, X.Y., Ma, S.Q. and Yi, C.Q. * (2015). Pseudouridine Chemical Labeling and Profiling. Methods Enzymol., 560, 247-272.

9)       Karijolich, J., Yi, C.Q. and Yu, Y.T. (2015). Transcriptome-wide dynamics of RNA pseudouridylation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 16, 581-585.

10)    Zheng, G.Q., Qin, Y.D., Clark, W.C., Dai, Q., Yi, C.Q., He, C., Lambowitz, A.M. and Pan, T. (2015). Efficient and quantitative high-throughput tRNA sequencing. Nat. Methods. 12, 835-837.

11)    Zhu, C.X. and Yi, C.Q. * (2014). Switching demethylation activities between AlkB family RNA/DNA demethylases through exchange of active-site residues. Angew. Chem. Int. Ed., 53, 3659-3662.

12)    Lu, L.N., Zhu, C.X., Xia, B. and Yi, C.Q. * (2014). Oxidative demethylation of DNA and RNA mediated by non-heme iron-dependent dioxygenases. Chem. Asian. J., 9, 2018-2029.

13)    Li, X.Y., Song J.H. and Yi, C.Q. * (2014). Genome-wide mapping of cellular protein-RNA interactions enabled by chemical crosslinking. Geno. Proteo. Bioinfor., 12, 72-78.

14)    Yin, Y.D., Yang, L.J., Zheng G.Q., Gu, C., Yi, C.Q., He, C. Gao Y.Q. and Zhao, X.S. (2014). Dynamics of spontaneous flipping of a mismatched base in DNA duplex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 111, 8043-8048.

15)    Zhang, X., Zhu, Z.Q., An, F.Y., Hao, D.D., Li, P.99P., Song J.H., Yi, C.Q. and Guo, H.W. (2014). Jasmonate-activated MYC2 represses ETHYLENE INSENSITIVE3 activity to antagonize ethylene-promoted apical hook formation in Arabidopsis. Plant Cell, 26, 1105-1117.

16)    Yi, C.Q. * and He, C. (2013). DNA repair by reversal of DNA damage. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 5, a0125.

17)    Song, C.X., Yi, C.Q. and He, C. (2012). Mapping new nucleotide variants in the genome and transcriptome. Nat. Biotechnol., 30, 1107-1116.

18)    Yi, C.Q., Chen, B.N., Zhang, W., Jia, G.F., Zhang, L., Li, C.J., Dinner, A.R., Yang, C.G. and He, C. (2012). Duplex interrogation by a direct DNA repair protein in search of base damage. Nat. Struct. Mol. Biol., 19, 671-676.

 

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