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王初课题组在揭示中药活性成分黄芩苷抗脂机制方面取得重要进展

近日,北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命联合中心王初研究员课题组在《美国科学院院刊》杂志上以长文形式发表了题为“Chemoproteomics reveals baicalin activates hepatic CPT1 to ameliorate diet-induced obesity and hepatic steatosis”的研究论文[www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1801745115],介绍了他们利用定量化学蛋白质组学技术揭示传统中药活性分子黄芩苷治疗肥胖、脂肪肝及其相关代谢疾病的分子机制。

相对于现代医学,传统中医药凝聚着中华民族几千年的健康养生理念及其实践经验,在很多慢性疾病的治疗中具有较明显的优势。尽管中医药的确切疗效越来越被国际社会所认同,但在分子层面对其药效机制的创新研究却相对薄弱。在中医药现代化的大背景下,王初课题组开发了一系列基于生物质谱的化学蛋白质组学技术,以期为中药药效机制的深入研究提供新的思路。

现今全球约三分之一成年人体重超标,这部分人群伴随着较高的肥胖相关的代谢性疾病风险,包括非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病和心血管疾病等。虽然肥胖的病因和发病机制复杂,但是脂质积聚被认为是罪魁祸首。因此,减少脂质积聚可能是改善肥胖症和相关代谢紊乱的有效解决方案。黄芩是一种被广泛使用的中药材,现代药理学发现其具有抗脂、抗炎以及抗癌等活性,特别是其最主要的活性成分黄芩苷被报道可以改善肥胖及其相关的代谢性疾病,然而其作用机制并不清楚。

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1 中药黄芩


王初课题组及其合作者针对这一重要科学问题,通过对黄芩苷分子进行化学衍生化从而获得了与天然黄芩苷具有相似生物活性的光交联分子探针,并利用定量化学蛋白质组学技术来寻找黄芩苷在细胞内的直接药效靶点。

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2 基于黄芩苷探针的化学蛋白质组学流程


他们发现与黄芩苷相互作用的靶标蛋白在脂肪代谢通路中高度富集,尤其线粒体脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1ACarnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform)引起了他们的格外关注。通过RNA干扰敲低CPTA的表达水平后,细胞丧失了对黄芩苷降脂活性的响应,暗示这个蛋白是黄芩苷作用机制通路中的一个关键蛋白。接下来,他们通过定量小分子质谱建立了CPT1A的酶活检测体系,结果惊奇地发现黄芩苷可以明显激活CPT1A的活性,从而达到加速脂肪酸降解的过程。

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3黄芩苷可以直接激活CPT1A的活性


为了进一步确认黄芩苷与CPT1A的直接相互作用,他们利用计算机辅助的分子对接技术预测了黄芩苷-CPT1A复合物的模型,并通过对结合口袋位点的关键残基进行突变进一步确认了黄芩苷的确是CPT1A别构激活剂。

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4 基于分子对接技术预测的黄芩苷-CPT1A复合物模型

最后,他们在动物水平上证明了黄芩苷不仅有明显的降脂活性,而且可以有效的减轻高脂饮食引起的肥胖和一系列代谢综合征的问题,更为关键的是这些效应是依赖于黄芩苷与CPT1A的直接相互作用。

综上所述,本工作以威胁人类健康的肥胖及其相关的代谢性疾病为背景,利用先进的定量化学蛋白质组学技术,发现了中药活性分子黄芩苷降脂作用的直接作用靶点CPT1A,从而精细阐述了中药活性分子黄芩苷治疗肥胖及其相关代谢疾病的分子机制。该工作为深入研究中药药效物质基础提供新的思路,同时也裨益中医药走向科学的进程。

王初研究员为本文通讯作者,王初课题组博士后戴建业为本文的第一作者。北京大学肖俊宇研究员、罗佗平研究员、肖瑞平教授、黄岩谊教授、陈晓伟研究员、中国科学院动物研究所王雁玲研究员课题组对本工作的完成提供了巨大的支持和帮助。此项工作得到了科技部、国家自然科学基金委、青年千人计划、生命科学联合中心以及北京大学化学与分子工程学院的资助和支持。

5黄芩苷通过“打开”CPT1A,让更多的脂肪进入线粒体燃烧


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