近日，北京大学化学与分子工程学院陈鹏与林坚团队合作，在《美国化学会会刊》（Journal of the American Chemical Society）上发表题为 “Copper-triggered bioorthogonal cleavage reactions for reversible protein and cell surface modifications” 的论文， 报道了基于铜催化的新型生物正交断键反应。利用该反应，他们实现了抗体偶联药物的可控释放、细胞表面的可逆修饰、以及蛋白-蛋白相互作用的可逆调控。

利用外源化学手段实现生物大分子的功能调控，一直以来都是化学生物学的重要研究方向之一。陈鹏课题组长期致力于“活细胞上的化学反应”的开发与应用，提出并发展了“生物正交断键反应（Bioorthogonal cleavage reaction）” 这一新反应类型，突破了在活体内研究蛋白质功能的技术瓶颈，实现了一系列原始创新（Nat. Chem. 2014, 6, 352-61; Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129-37; Nature 2019, 569, 509-13）。

在最新发表的工作中，陈鹏课题组设计并开发出了“双取代炔丙基/铜试剂”这一新的“生物正交反应对”，将生物正交断键反应从“末端脱笼”拓展至“分子内剪切”，显示了诸多潜在的应用价值。例如，他们设计了一种“无痕可切割连接臂”，并与林坚团队合作制备了基于氨基和酚羟基的可控释放型抗体偶联药物（Cleavable ADCs），成功实现了对癌细胞的选择性杀伤。同时，这一切割技术还可用于对细胞表面蛋白的可逆修饰。最后，他们还将双取代的炔丙基拓展到了非天然氨基酸体系，通过定向进化和遗传密码子扩展技术，将侧链保护的赖氨酸和酪氨酸成功引入到目标蛋白质当中，实现了细胞表面受体与配体相互作用的精准调控。

该进展将铜介导的生物正交反应从常用的化学偶联拓展至“化学剪切”，具有重要的应用价值。同时, 该工作首次将炔丙基官能团拓展为无痕可切割连接臂，在蛋白质化学脱笼的基础上，实现了蛋白质的可控释放，进一步拓宽了生物正交断键反应的应用范围，丰富了人们在活细胞内实时、动态调控蛋白质功能的手段。

北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生汪欣、化学与分子工程学院博士研究生刘衍军和樊新元副研究员是该论文的并列第一作者；陈鹏教授和林坚副研究员是共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北京分子科学国家研究中心、生物有机与分子工程教育部重点实验室和北大-清华生命科学联合中心的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05833